В настоящее время рак молочной железы составляет примерно 30% от всех случаев злокачественных опухолей, которые выявили у женщин, и также остается самой частой причиной смерти от рака среди пациентов от 20 до 60 лет. Несмотря на то, что в момент установления диагноза, первично метастатический процесс встречается редко (в 6-8% всех случаев), отдаленные метастазы после ранее проведенного «радикального» лечения по поводу ранних форм заболевания, развиваются практически у каждой третьей больной. К сожалению, метастатический рак молочной железы по-прежнему остается неизлечимым заболеванием, которое требует применения на всем периоде болезни тех или иных лекарственных противоопухолевых препаратов. Современные подходы к выбору оптимальной стратегии лечения при метастатическом раке молочной железы основываются на молекулярно-биологических характеристиках опухоли (экспрессии в опухолевой клетке рецепторов эстрогенов и/или прогестерона, HER2-статусе), распространенности болезни, локализации метастазов, сроках безрецидивного промежутка, варианте предшествующей терапии и ряде других клинических характеристик.
Для пациентов, имеющих гормон-позитивную опухоль (70% от всех случаев РМЖ), эндокринотерапия (ЭТ) также остается основной, а зачастую и наиболее эффективным вариантом терапии. Эндокринотерапия, характеризующаяся хорошей переносимостью, позволяет длительное время контролировать болезнь, сохраняя при этом больным удовлетворительное качество жизни. Однако эндокринотерапия не является излечивающим вариантом терапии, и у большинства больных рано или поздно развивается резистентность к этому лечению.
Изучение механизмов активации опухоли позволило определить главную роль циклин-зависимых киназ, участвующих в регуляции клеточного цикла. Было установлено, что взаимодействие CDK4 и CDK6 с циклинами D-типа приводит к стимуляции фосфорилирования белка-супрессора ретинобластомы (Rb) и перехода клеточного цикла из G1 в S-фазу. При раке молочной железы имеется патологическая экспрессия регуляторов циклина D, а для гормон-положительного (ГР+) наиболее распространенным путем активации опухолевой прогрессии является именно CDK-4/6:Rb-путь. Более того, установлено, что повышение активности CDK4/6 посредством других сигнальных путей ассоциировано с резистентностью к эндокринной терапии. Возможность использовать CDK4 и CDK6 как потенциальные мишени для противоопухолевых препаратов позволила создать ряд препаратов нового поколения – ингибиторов CDK4/6, которые изменили судьбу больных ГР+-раком молочной железы.
Палбоциклиб – пероральный селективный ингибитор СDK4 и СDK6, нарушающий синтез ДНК за счет препятствия перехода клеточного цикла из G1 в S-фазу. Доклиническая фаза исследования палбоциклиба на клетках рака молочной железы in vitro показала, что препарат работает синергично с ЭТ и способен избирательно воздействовать на ГР+клетки, обеспечивая двойную блокаду на пути передачи сигнала в опухолевых клетках. Успех препарата на доклинической фазе положил начало поиску оптимального места палбоциклиба в лечении именно ГР+HER2-негативного мРМЖ.
На основании исследования PALOMA-1, уже в феврале 2015 года палбоциклиб в комбинации с летрозолом был одобрен FDA для применения в первой линии терапии ГР+HER2- мРМЖ у больных в постменопаузе и включен в клинические рекомендации.
Длительность наблюдения за пациентами, включенными в исследование PALOMA-2, управляемый профиль токсичности, возможность длительного контроля заболевания без потери качества жизни и увеличение времени до необходимости начала ХТ позволили комбинации палбоциклиба и летрозола стать новым стандартом лечения первой линии ГР+HER2- мРМЖ.
В 2018 г. на ESMO были представлены заключительные результаты 3-й фазы двойного слепого рандомизированного исследования PALOMA-3, в котором оценивалась эффективность применения палбоциклиба в комбинации с препаратом группы антиэстрогенов фулвестрантом для лечения пациентов после рецидива или прогрессирования болезни на фоне эндокринотерапии. Таким образом, добавление палбоциклиба к фулвестранту при лечении больных ГР+HER2- мРМЖ при прогрессировании на предшествующей эндокринотерапии продемонстрировало увеличение ВБП на 6,6 мес., что в дальнейшем транслировалось в увеличение и общей выживаемости на 6,9 мес. во всей группе, и на 10 мес. – у больных, чувствительных к предшествующей эндокринотерапии. У 14% пациентов применение комбинации препаратов позволило контролировать заболевание более 3 лет.
Переносимость комбинации палбоциклиба с эндокринотерапией в реальной клинической практике подтверждает результаты рандомизированных исследований. Наиболее частым видом токсичности была гематологическая: нейтропения 3--4-й степени была зарегистрирована у 57,7% больных. Редукция дозы палбоциклиба потребовалась у 11 больных (27%), а прекращение терапии вследствие нежелательных явлений – только у 31 больной (7,6%).
Учитывая высокую эффективность комбинации палбоциклиба с эндокринотерапией (частота объективного ответа - 55% и частота контроля над болезнью – 81-85%, по результатам PALOMA-1 и PALOMA-2), скорость наступления эффекта менее 3 мес., перспективным является более широкое применение этого варианта терапии в ситуациях, когда обычно используется химиотерапия. Например, при значимом висцеральном поражении, в молодом возрасте и других клинических характеристиках, определяющих более агрессивное течение заболевания. В ближайшее время ожидаются зрелые результаты исследований PENELOPE-B PALLAS, в которых исследуется целесообразность добавления палбоциклиба к стандартным схемам ЭТ в адъювантном режиме.
Для пациентов, имеющих гормон-позитивную опухоль (70% от всех случаев РМЖ), эндокринотерапия (ЭТ) также остается основной, а зачастую и наиболее эффективным вариантом терапии. Эндокринотерапия, характеризующаяся хорошей переносимостью, позволяет длительное время контролировать болезнь, сохраняя при этом больным удовлетворительное качество жизни. Однако эндокринотерапия не является излечивающим вариантом терапии, и у большинства больных рано или поздно развивается резистентность к этому лечению.
Изучение механизмов активации опухоли позволило определить главную роль циклин-зависимых киназ, участвующих в регуляции клеточного цикла. Было установлено, что взаимодействие CDK4 и CDK6 с циклинами D-типа приводит к стимуляции фосфорилирования белка-супрессора ретинобластомы (Rb) и перехода клеточного цикла из G1 в S-фазу. При раке молочной железы имеется патологическая экспрессия регуляторов циклина D, а для гормон-положительного (ГР+) наиболее распространенным путем активации опухолевой прогрессии является именно CDK-4/6:Rb-путь. Более того, установлено, что повышение активности CDK4/6 посредством других сигнальных путей ассоциировано с резистентностью к эндокринной терапии. Возможность использовать CDK4 и CDK6 как потенциальные мишени для противоопухолевых препаратов позволила создать ряд препаратов нового поколения – ингибиторов CDK4/6, которые изменили судьбу больных ГР+-раком молочной железы.
Палбоциклиб – пероральный селективный ингибитор СDK4 и СDK6, нарушающий синтез ДНК за счет препятствия перехода клеточного цикла из G1 в S-фазу. Доклиническая фаза исследования палбоциклиба на клетках рака молочной железы in vitro показала, что препарат работает синергично с ЭТ и способен избирательно воздействовать на ГР+клетки, обеспечивая двойную блокаду на пути передачи сигнала в опухолевых клетках. Успех препарата на доклинической фазе положил начало поиску оптимального места палбоциклиба в лечении именно ГР+HER2-негативного мРМЖ.
На основании исследования PALOMA-1, уже в феврале 2015 года палбоциклиб в комбинации с летрозолом был одобрен FDA для применения в первой линии терапии ГР+HER2- мРМЖ у больных в постменопаузе и включен в клинические рекомендации.
Длительность наблюдения за пациентами, включенными в исследование PALOMA-2, управляемый профиль токсичности, возможность длительного контроля заболевания без потери качества жизни и увеличение времени до необходимости начала ХТ позволили комбинации палбоциклиба и летрозола стать новым стандартом лечения первой линии ГР+HER2- мРМЖ.
В 2018 г. на ESMO были представлены заключительные результаты 3-й фазы двойного слепого рандомизированного исследования PALOMA-3, в котором оценивалась эффективность применения палбоциклиба в комбинации с препаратом группы антиэстрогенов фулвестрантом для лечения пациентов после рецидива или прогрессирования болезни на фоне эндокринотерапии. Таким образом, добавление палбоциклиба к фулвестранту при лечении больных ГР+HER2- мРМЖ при прогрессировании на предшествующей эндокринотерапии продемонстрировало увеличение ВБП на 6,6 мес., что в дальнейшем транслировалось в увеличение и общей выживаемости на 6,9 мес. во всей группе, и на 10 мес. – у больных, чувствительных к предшествующей эндокринотерапии. У 14% пациентов применение комбинации препаратов позволило контролировать заболевание более 3 лет.
Переносимость комбинации палбоциклиба с эндокринотерапией в реальной клинической практике подтверждает результаты рандомизированных исследований. Наиболее частым видом токсичности была гематологическая: нейтропения 3--4-й степени была зарегистрирована у 57,7% больных. Редукция дозы палбоциклиба потребовалась у 11 больных (27%), а прекращение терапии вследствие нежелательных явлений – только у 31 больной (7,6%).
Учитывая высокую эффективность комбинации палбоциклиба с эндокринотерапией (частота объективного ответа - 55% и частота контроля над болезнью – 81-85%, по результатам PALOMA-1 и PALOMA-2), скорость наступления эффекта менее 3 мес., перспективным является более широкое применение этого варианта терапии в ситуациях, когда обычно используется химиотерапия. Например, при значимом висцеральном поражении, в молодом возрасте и других клинических характеристиках, определяющих более агрессивное течение заболевания. В ближайшее время ожидаются зрелые результаты исследований PENELOPE-B PALLAS, в которых исследуется целесообразность добавления палбоциклиба к стандартным схемам ЭТ в адъювантном режиме.